Według Ericka Lloyda Wrighta wnuka Franka, inspiracją do projektu budynku muzeum, był głowonóg morski Nautilus nazywany po polsku Łodzikiem. Zanim Erick został uczniem swojego dziadka, wspominał niedzielne poranki spędzane w jego towarzystwie. Dziadek stawiał przed nim rząd muszli i mówił, żeby mały Erick zwrócił uwagę na to, co wytworzyła natura. Każda z muszli zbudowana jest na tych samych zasadach, ale jednocześnie żadna z nich nie jest identyczna. Jej forma zależała od tego, do czego będzie potrzebował ją ten organizm, który w niej mieszka.
W swoim liście do Hill von Rebay w 1944 roku, Wright opisał swój koncept formy budynku muzeum, jako odwrócony zikkurat – budowlę sakralną, znaną ze starożytnej Mezopotamii.
Guggenheim Museum, to koncept architektury organicznej, która zakładała harmonię budynku i tego, co w danym momencie jest wokół niego z uwzględnieniem miejsca i czasu, w którym powstał. Budynek miał za zadanie uzupełnić przestrzeń, w której został zbudowany i miał odzwierciedlić naturę, oddając w każdym swoim fragmencie jej strukturalne piękno.
Początkowo elewacja miała mieć kolor czerwony, który był uważany przez Wrighta za najdoskonalszy i najważniejszy z kolorów.